Реакция на самоиммунизацию змеиным ядом

Этот пост является ответом доктора Шона Буша из Медицинской школы Броуди Университета Восточной Каролины на предыдущую статью « Самоиммунизация змеиным ядом » . Переиздано с разрешения.

4 июля 2016 г. – 19:30

Дорогой Рэй,

Благодарим вас за содержательный обзор современного состояния дел в области самоиммунизации змеиным ядом. Ваши выводы применимы ко многим методам оказания помощи при укусах змей, от «Экстрактора» до противоядий «Фаб».

Я согласен с тем, что самоиммунизация никогда должным образом не подвергалась научному методу. Вкратце, научный метод включает в себя следующие шаги: (1) Задать вопрос (2) Выяснить, что известно (3) Сформулировать гипотезу (4) Проверить её (5) Проанализировать результаты (6) Сделать выводы – то есть, принять или отклонить гипотезу (7) Сообщить о результатах исследования (особенно о методах. Методы должны быть описаны таким образом, чтобы эксперимент мог быть воспроизведен другим ученым).

Многие теории кажутся логичными, но при проверке гипотез оказываются неверными. Например, «Экстрактор», когда-то рекомендованный Обществом врачей, работающих в условиях дикой природы, подвергся проверке гипотез. Два сопутствующих эксперимента пришли к выводу: «Устройства для отсасывания змеиного яда не удаляют яд — они просто всасывают». [Буш С. П. Анналы неотложной медицины. 2004. 43(2): 187-188.]

Ещё один давний спор разрешился благодаря правильно проведенному эксперименту на людях. Антидот Fab эффективен при отравлении ядом медянки. [Герардо К. Дж. и др. Эффективность раннего применения антидота Fab по сравнению с плацебо плюс дополнительная терапия спасения при восстановлении после отравления ядом медянки (аннотация). Toxicon. 2016. 117: 102.] Я включил пациентов в это многоцентровое клиническое исследование. Самое интересное в этом исследовании то, что оно было ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМЫМ.

Вот еще одно многоцентровое плацебо-контролируемое исследование с участием ядовитого животного: «Дарт Р.К., Херд К., Буш С.П. и др. Клиническое исследование III фазы препарата Analatro® [антивенин Latrodectus (черная вдова) лошадиный иммунный F(ab')2] у пациентов с системным латродектизмом (тезисы)», которое будет представлено на Североамериканском конгрессе клинической токсикологии в сентябре.

Золотым стандартом в клинической науке является проспективное, двойное слепое, плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование (РКИ).

Почему тот факт, что эти исследования были плацебо-контролируемыми, так интересен в контексте самоиммунизации змеиным ядом? Это означает, что плацебо-контролируемое исследование могло быть этично проведено в группе добровольцев, давших согласие на участие в эксперименте по самоиммунизации.

Необходимо учесть множество факторов…

Во-первых, в упомянутых выше рандомизированных контролируемых исследованиях использовались ядовитые виды с очень низким уровнем смертности. Вероятно, именно поэтому они получили одобрение этического комитета. Кроме того, от исследователей требовалось использовать клинически важные конечные точки, такие как шкалы боли или функция конечностей через определенные промежутки времени. Пока что все это достаточно легко сделать для самоиммунизации.

Кроме того, существовали клинически важные вопросы, на которые необходимо было ответить. Эффективен ли противоядный препарат при отравлении ядом медянки или черной вдовы? Это важно, поскольку противоядный препарат имеет побочные эффекты и требует значительных затрат. С другой стороны, отравление может привести к остаточной инвалидности или трудноизлечимой боли. Иногда отравление может привести к смерти, но иногда анафилактический шок на противоядный препарат также может стать причиной смерти.

Кроме того, в настоящее время в США наблюдается эпидемия чрезмерного назначения и использования опиатов/опиоидных (обезболивающих) препаратов. Если противоядие снижает потребность в опиатах и вероятность зависимости, то это хорошо.

Для изменения клинической практики не всегда необходим «золотой стандарт» эксперимента. Достаточно нескольких неудачных исходов, чтобы отказать в эффективности лекарства или метода оказания первой помощи. Иногда достаточно всего одного случая. Например, в начале 1990-х годов был случай смертельной анафилактической реакции на противоядие от яда черной вдовы. В то же время медицинское сообщество не знало ни одного случая смерти от отравления ядом черной вдовы. Поэтому большинство врачей просто не использовали противоядие при отравлении ядом черной вдовы. Они считали, что лечение хуже, чем сама болезнь.

Некоторые методы кажутся настолько нелогичными, что экспериментировать с ними вообще не следовало бы, например, разрезание и отсасывание, электрошок, криотерапия… И все же все они рассматривались в качестве методов лечения укусов змей.

Цитата Брайана Фрая великолепна: «Множественное число от слова «анекдот» — это «анекдоты», а не «данные».

Однако, после достаточного количества отдельных случаев, вы получаете данные. Сначала у вас есть серия случаев. Некоторые из них публикуются в рецензируемых медицинских и научных журналах. Это не золотой стандарт, и в нем не используется научный метод (если только вы не можете каким-то образом сравнить данные с историческими контрольными группами). Если вы видите много отдельных случаев, скажем, десятки или сотни, в конечном итоге вы можете провести ретроспективный анализ. Тем не менее, ретроспективные исследования не являются высшей ступенью научной строгости. Однако ретроспективные исследования могут быть полезны для разработки гипотезы для проверки. Теперь мы приближаемся к ответу на вопрос, используя научный метод!

Даже анекдот — это наблюдение. Отчеты о случаях могут изменить клиническую практику (как указано выше). Верно и обратное: рандомизированные контролируемые исследования не всегда меняют клиническую практику. Я до сих пор в шоке от того, что случилось с Анавипом. В мире ядов коммерческие решения и судебные разбирательства иногда превосходят лучшие медицинские методы. [Bush SP, Ruha AM, Seifert SA…et al…Boyer LV. Comparison of F(ab')2 versus Fab antivenom for pit viper envenomation: A prospective, blinded, multicenter, randomized clinical trial. Clinical Toxicology. 2015. 53(1): 37-45. http://dx.doi.org/10.3109/15563650.2014.974263 ]

Это лишь некоторые из трудностей, с которыми сталкивается любой, кто хочет изучить самоиммунизацию змеиным ядом. Хранители горячих точек, как правило, не доверяют врачам, а врачи, как правило, не доверяют хранителям горячих точек. На то есть веские причины с обеих сторон. Я знаю это, потому что сам отношусь к обеим категориям: врач, хранитель горячих точек.

Я также являюсь признанным клиническим ученым с солидным опытом публикаций. Для получения общего представления поищите Bush SP в PubMed.

Если мы хотим ответить на вопросы Рэя Моргана, нам придётся «досконально изучить всё с научной точки зрения». [Марсианин] Нам также придётся досконально изучить всё с медицинской точки зрения.

Давайте рассмотрим несколько шагов научного метода. Предположим, мы хотим провести эксперимент по самоиммунизации змеиным ядом (SISV). К эксперименту нужно подходить с открытым умом, максимально свободным от предвзятости. Нам потребуется одобрение этического комитета (например, институционального наблюдательного совета). Нам нужно получить разрешение на использование яда в качестве исследуемого нового лекарственного препарата. Нам нужно выбрать яд. Для выбора яда должны быть веские причины. Я считаю, что лучше всего начать с моновалентного иммунитета (т.е. от одного вида). Мы хотели бы использовать максимально простой яд. Нам нужно сформулировать исследовательский вопрос и осмысленную гипотезу. Нам нужно определить размер выборки. Должны быть экспериментальная группа и контрольная группа. Группы должны быть схожи на исходном этапе. Любой человек, подвергшийся значительному воздействию выбранного яда, должен быть исключен, хотя могут быть и оговорки. Например, человек, укушенный гадюкой, может быть допущен к участию в исследовании с участием ланцетников. Или, возможно, в исследование можно включить и тех, кого укусила подвязочная змея. Нам нужно будет определить, что означает «воздействие». Означает ли это естественное или искусственное введение яда? Или это может означать контакт со змеей? К слову, меня никогда не кусала опасно ядовитая змея. Мы постараемся не знать, какая группа получает яд, а какая — плацебо. Это может быть сложно, если яд вызывает легко обнаруживаемую разницу при низких дозах. В этом случае это будет ограничением. Все научные эксперименты имеют ограничения. Тем не менее, мы проведем эксперимент с максимальной тщательностью. Мы будем скрупулезно собирать данные, анализировать их и делать выводы. Мы захотим опубликовать результаты в рецензируемом медицинском журнале.

Некоторые эксперименты невозможны. Например, при редких заболеваниях сложно набрать достаточное количество испытуемых (т.е. недостаточный размер выборки). Это создает проблемы для исследований коралловых змей. Подробнее об этом позже…

Существует еще одна уникальная проблема, связанная с отравлением змеиным ядом, которая затрудняет выработку активного иммунитета. При некоторых вакцинациях, например, против вирусных инфекций, иммунная система успевает отреагировать, пока вирус размножается. Это относительно медленный процесс. Отравление ядом, напротив, может ввести большую дозу яда очень быстро. У иммунной системы нет времени «запомнить». Она должна быть готова к полной дозе яда немедленно. По сути, человек, обладающий собственным иммунитетом, должен постоянно и полностью быть готов к сильному укусу. Это требует частых ревакцинаций, возможно, каждые 2-4 недели.

Методы иммунизации животных для производства противоядия являются коммерческой тайной. Специалисты по иммунизации животных не желают или не могут делиться своими методами. Это создает дополнительные сложности, но я думаю, что начинаю понимать, как это сделать. Например, я думаю, что на это потребуется около 6 месяцев.

Я приветствую конструктивные предложения. Единственный способ выявить недостатки моей теории — это критика со стороны других. Когда я найду эти недостатки, я смогу их устранить или отказаться от эксперимента (если буду убежден в его правоте).

Теперь давайте рассмотрим несколько медицинских аспектов этого процесса. Естественно, мы хотели бы внимательно следить за экспериментом. Все приготовления к наихудшему сценарию должны быть немедленно под рукой (включая, помимо прочего): соответствующий противоядный препарат, адреналин, средства для обеспечения проходимости дыхательных путей и альтернативные средства, дифенгидрамин, врача и медсестру. Любой врач скорой помощи, имеющий соответствующую квалификацию, и любая медсестра со стетоскопом, имеющая соответствующую квалификацию, смогут оказать помощь при анафилаксии, если она произойдет прямо у них на глазах, имея все необходимые лекарства и оборудование под рукой.

Медицинская практика — это отчасти наука, отчасти искусство. Добавьте сюда комитеты, администраторов, страховые компании, юристов, и вы получите самый причудливый «танец», какой только можно себе представить. А ещё есть пациенты… Многие из вас знают, как тяжело быть пациентом, укушенным экзотическим ядовитым животным. Врачи часто понятия не имеют, как вам помочь. Стоит ли им доверять медицинским советам (даже если они абсолютно верны) пациента, который будет хранить незаконную горячую рыбу?

Что делает врач в отсутствие доказательств? Что известно о перекрестной защите Fab-антитоксином яда кроталидских моллюсков от отравления ядом Bothrops sp.? Очень мало. Эксперименты не проводились. Есть отдельные случаи. Я участвовал в лечении нескольких таких случаев. Недавно я помогал токсикологу лечить отравление ядом бразильской копьеголовой мужени (Bothrops moojeni) с помощью поливалентного иммунного Fab-антитоксина Crotalidae (овечьего) в Иллинойсе. Я являюсь соавтором отчета о случае лечения отравления ядом бразильской копьеголовой мужени в Небраске. На этом мой опыт работы с этим видом практически закончился. Я также выступал в качестве эксперта-свидетеля в судебном деле, связанном с неудачным лечением отравления ядом уруту Fab-антитоксином в Огайо. Изучая этот случай, я начал задаваться вопросом, не была ли это неудача в эффективности или дозировке. Спустя годы укус уруту привел меня в отделение неотложной помощи – знаете, в «отделение неотложной помощи при отравлении ядом». Настоящее отделение неотложной помощи при отравлении ядом. Я лечил этого пациента противоядием, которое было у меня в приемном отделении: CroFab. Тем временем я искал более специфическое противоядие и не смог найти его вовремя, даже просроченное поливалентное противоядие (Crotalidae). Даже если бы я его нашел, стал бы я (должен ли был бы) его использовать? В любом случае, я представил этот случай на Неделе ядов на Гавайях, и тезисы были опубликованы [Bush SP, Phan TH: Experience with Crotalidae Polyvalent Immune Fab (Ovine) for a non-North American Rattlesnake Envenomation. Presented at Venom Week, Honolulu HI, 2012. Toxicon 2012. 60, 224.]. Таким образом, теперь у нас есть два фрагмента данных. Можем ли мы сделать какие-либо твердые выводы? Нет. Однако, если появятся новые случаи, в конечном итоге у нас будет целая серия. Возможно, можно будет провести метаанализ, который послужит основой для исследования.

Моя главная критика в адрес наиболее известных сторонников самоиммунизации (за редким исключением) заключается в том, что они не публикуют и даже не делятся своими методами таким образом, чтобы их можно было воспроизвести. Это не наука, и это никому не помогает, кроме вас самих (если вообще кому-то). Существует множество причин, по которым самоиммунизация может казаться эффективной. Некоторые укусы являются сухими. Показатели варьируются в зависимости от семейства змей и даже вида. (Например, у австралийских элапидов высока частота сухих укусов, тогда как у гремучих змей — низкая, менее 10 процентов, по моему опыту и исследованиям). Кроме того, в клинически значимой доле укусов вводится лишь минимальное или умеренное количество яда. Кто знает, сколько из этих людей чувствовали бы себя прекрасно с самоиммунизацией или без нее. Более того, сторонники самоиммунизации часто используют содержащихся в неволе особей и наносят «укус» искусственным способом. Они могут прижимать клыки змеи к своей коже, и это может каким-то образом ограничивать поток яда.

Можно было бы ожидать, что самоиммунизация смягчит некоторые последствия отравления. Животные вырабатывают иммунитет к яду. Почему бы и людям не выработать его? Однако даже современный антидот на основе Fab-фрагментов кроталовых змей не смягчает все последствия отравления (например, миокимию). Возможно, это связано с тем, что антитела по какой-то причине не распознают определенные компоненты, или этот вид не используется для разработки антидота, или же существуют теории, теории и так далее. Я задавался вопросом, почему антидот на основе Fab-фрагментов кроталовых змей не так эффективен против C. helleri, как против C. scutulatus, и выдвинул несколько собственных теорий. [Bush SP, et al: Crotalidae Polyvalent Immune Fab (Ovine) Antivenom is Efficacious for Envenomations by Southern Pacific Rattlesnakes (Crotalus helleri). Annals of Emergency Medicine. 2002; 40(6): 619-624.]

Иногда наука совершает для меня огромные прорывы, но чаще всего это происходит постепенно. Я бы не советовал начинать с Bitis sp. Получить этическое одобрение на проведение проспективного интервенционного эксперимента на людях, в котором измеряемым результатом является смертность или потеря пальцев, будет сложно.

Рэй также поднимает хороший вопрос о «резистентности» и «иммунитете», а также о «самовакцинации» и «самоиммунизации». Когда мы вводим противоядие пациенту после укуса змеи, мы просто повышаем резистентность у этого пациента или обеспечиваем пассивный иммунитет? Или что-то другое, например, толерантность? Как это правильно назвать? Я считаю, что это пассивный иммунитет. Когда люди, стремящиеся к самоиммунизации, используют змеиный яд для выработки иммунитета, я полагаю, они намереваются развить активный иммунитет. С этим связаны определенные проблемы, о которых я расскажу чуть позже…

У некоторых животных есть ингибиторы протеазы, которые обеспечивают им своего рода устойчивость к яду. Развиваются ли у животных с самоиммунизацией ингибиторы протеазы? Сомневаюсь.

«Инокуляция» — хорошее слово, но иммунизация или вакцинация тоже хороши. Возможно, уместнее было бы назвать это субклиническим отравлением. Я просто добавил британский термин, чтобы показать, что это отчасти вопрос семантики. А отчасти — вопрос того, что происходит на самом деле.

Как бы мы это ни называли (то есть, «самостоятельно», как угодно), мы могли бы рассмотреть вариант, когда привлекательная медсестра введёт яд, токсин, иммуноген или как вы это ни назовёте. Мы могли бы устроить целую дискуссию о семантике, но мы хотим провести эксперимент, верно? Под «привлекательной медсестрой» я подразумеваю «гендерный стереотип» — я говорю о своей жене (конечно же). Она действительно медсестра, и она действительно привлекательна. Некоторые из вас, возможно, предпочтут привлекательную медсестру (мужчину или женщину — на ваш вкус). Извините, но никаких медсестёр-трансгендеров — только потому, что им может быть трудно пользоваться общественным туалетом в Северной Каролине. Разве политика не постыдна?

Еще немного информации о лекарствах для Рэя и других: если мы выберем подходящий вид, повреждения почек можно избежать. Для верности мы будем вводить нашим испытуемым дополнительную жидкость. Печень удивительно устойчива, и лишь немногие из них оказывают прямое воздействие на ткани мозга (хотя вторичные повреждения в результате кровотечения, образования тромбов или гипотонии представляют собой вполне реальные риски). У «разжижающего» действия яда на кровь есть две стороны. Подробнее об этом чуть позже…

Ещё немного о медицине: асептическая техника может снизить риск бактериальной инфекции, а яд обладает бактериостатическим действием. Риск передачи вирусов от укуса змеи неизвестен (например, от укуса змеи нельзя заразиться бешенством). Однако, если пойти дальше и начать говорить о переливании сыворотки самоиммунизатора другим людям, укушенным змеями, то нужно учитывать множество вирусов (ВИЧ, гепатит и многие другие). Плюс есть вопросы совместимости крови. Я даже не буду сейчас углубляться в это. Вот здесь это начинает звучать как шарлатанство.

Больше всего меня удивило, когда я узнал от Рэя, что самоиммунизация змеиным ядом "...пока ни разу не привела к гибели ни одного животного..." Серьезно? Интересно. Противоядие – да. А вот укусы настоящих змей – да.

Примечательно, что никто в частных лабораториях не занимается самоиммунизацией. Связано ли это с тем, что аллергия так распространена в этой популяции? Это было бы веской причиной. Или же самоиммунизация считается шарлатанством? Что ж, это можно выяснить с помощью науки. Аллергия на яд или развитие аллергии на яд в процессе самоиммунизации — это реальный риск. Аллергия — это форма иммунного ответа. Анафилаксия, или гиперчувствительность 1-го типа, — это как иммунный ответ на стероидах. Хотя, на самом деле, это неудачный выбор слов. Стероиды используются для лечения аллергических реакций.

Если вы обратитесь в мою приемную по поводу укуса змеи, вам обеспечат быструю и хорошо отработанную экстренную помощь. К сожалению, это не относится ко всем приемным, и тем более к случаям укусов экзотических животных. Не все прилагают усилия, чтобы учиться, репетировать, запасаться необходимыми средствами и т.д.

Что касается получения яда для самоиммунизации, то самостоятельно извлекать яд необязательно. Существуют такие организации, как Национальный центр исследований природных токсинов, которые могут предоставить вам яд по вашему выбору.

Я могу представить себе проблемы, для которых самоиммунизация является наилучшим доступным решением или предпочтительнее пассивной иммунизации противоядием. Например, единственное коммерчески доступное в США противоядие от яда коралловой змеи больше не производится и его запасы заканчиваются. На момент написания этой статьи никто не смог его заменить. Что же делает Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA)? Продлевает срок годности более чем на 10 лет. Какое лекарство вы бы захотели принимать, если срок годности истек более 10 лет назад? Вы бы вообще пили бутилированную воду, срок годности которой истек 10 лет назад? Противоядия от яда коралловых змей разрабатываются, но лекарства от укусов змей продвигаются через FDA медленно, черепашьим (или, точнее, змеиным) темпом. Я слышал, что Coralmyn может быть неэффективен против Micrurus fulvius, потому что использовался M. nigrocinctus. Я не думаю, что это было экспериментально проверено, и я предложил свою помощь в проведении исследований. По крайней мере, еще один противоядный препарат против яда коралловых змей находится в разработке [https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01337245?term=coral+snake&rank=1], но исследователи пока не комментируют ситуацию. У меня создается впечатление, что набор участников идет медленно. Это означает, что исследование займет очень много времени. Может быть, мне нужно переехать во Флориду, чтобы помочь с набором участников? Или, может быть, мне стоит подумать о самоиммунизации. Для кураторов зоопарков, которые содержат восточных коралловых змей, или для смотрителей «Индейской змеиной экспозиции», которые любят показывать ее на V неделе яда С КОРАЛЛОВОЙ ЗМЕЕЙ, возможно, активный иммунитет к яду восточной коралловой змеи был бы разумным решением. На данный момент я могу лишь сказать, что у меня в экспозиции есть все гадюки, обитающие в Северной Каролине. Я бы хотел сказать, что у меня в экспозиции есть все ядовитые змеи Северной Каролины. Важно ввести противоядие до начала паралича, поскольку яд воздействует на синапсы. Что может быть лучше, чем непрерывный активный иммунитет? Тем не менее, многое еще предстоит проработать в плане экспериментального дизайна, например, как измерять результаты? Исследования функции легких? Исторические показатели смертности? Другие идеи?

Вот ещё одна идея. Сравните людей, самостоятельно иммунизирующихся ядом медянки, с людьми, самостоятельно иммунизирующимися плацебо. В контрольной группе будут использоваться возрастающие дозы яда до тех пор, пока его действие не станет непереносимым. Разумеется, будет и группа, получающая противоядие.

И всё же… зачем мы это делаем? Рассмотрим следующее. В США курс противоядия стоит минимум 15 000 долларов (даже при укусе медянки, выживаемость при котором с противоядием или без него составляет 99,96%), а при укусе гремучей змеи может легко превысить 100 000 долларов. И это только за противоядие. Иногда страховка не покрывает расходы или покрывает их лишь частично. Мы знаем, что противоядия безопасны и эффективны, но их стоимость просто запредельная. Эти запредельные цены заставляют людей идти на крайние меры. Я сказал одному из своих пациентов, чей счёт превышал четверть миллиона долларов: «Просто не плати». Разве самоиммунизация, если её правильно провести, не может быть намного дешевле? Многие яды стоят недорого. Просто посмотрите прайс-лист на сайте NNTRC. Разве не было бы здорово обойти стороной крупные фармацевтические компании, крупные финансовые структуры и так далее?

Существуют веские доказательства того, что яд обладает множеством полезных для человека фармакологических свойств. Во-первых, цельный яд используется для производства противоядия. Кроме того, многие лекарственные препараты изначально были получены из яда: ингибиторы АПФ, используемые для снижения артериального давления у пациентов с гипертонией, были обнаружены в Bothrops jararaca. Эптифибатид (Интегрилин), используемый для поддержания проходимости сердечных артерий после остановки инфаркта с помощью баллонной ангиопластики, был обнаружен в Sistrurus miliarius (карликовая гремучая змея). Таким образом, лекарство, полученное из яда карликовой гремучей змеи, предотвращает инфаркты после процедуры. Меня это очень радует, потому что эта змея обитает в Северной Каролине! Как здорово! Мне 50 лет, и я принимаю по одной детской таблетке аспирина в день, потому что так мне сказал врач. Это подтверждается доказательствами класса I. А что, если я буду использовать немного яда карликовой гремучей змеи каждый день? Это гораздо интереснее, чем принимать детскую таблетку аспирина. Есть и другие, поищите на PubMed статью Маркленда Ф.С. Если вам лень это делать, просто найдите эту статью [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16707922]. Вкратце, этот парень исследовал контортростатин (полученный из яда медянки) на предмет его активности против рака молочной железы и яичников.

Было бы здорово, если бы выяснилось, что у группы женщин, прошедших самоиммунизацию ядом медянки, заболеваемость раком ниже, чем в общей популяции? А теперь я мечтаю…

Все, что происходило раньше, опубликованное или нет, не разрешило этот спор. Я согласен с Рэем в том, что в нынешнем виде это не продвигает нас к ответам на возникающие вопросы.

Давайте проведём эксперимент и сделаем это правильно!

У меня ещё много мыслей на эту тему, но сейчас мне лучше выйти и посмотреть фейерверки!

Продолжение следует. Будем надеяться!

Шон

--

Содержание этого электронного письма (и любых вложений) является конфиденциальным, может содержать информацию, защищенную авторским правом, и материалы, защищенные авторским правом. Вы можете воспроизводить или распространять материалы только в том случае, если мы прямо уполномочили вас на это. Если вы не являетесь предполагаемым получателем, любое использование, раскрытие или копирование этого электронного письма (и любых вложений) является несанкционированным. Если вы получили это электронное письмо по ошибке, пожалуйста, сообщите отправителю и немедленно удалите это электронное письмо и все его копии из вашей системы.

Авторские права © 2016 Шон Буш Саверино. Все права защищены.